Zelluläre Tumor Immunologie

Zytotoxische γδ T-Lymphozyten sind eine interessante Subpopulation der T-Lymphozyten, welche aufgrund ihrer hohen Plastizität gute Voraussetzungen für neuartige T-Zell-basierte Immuntherapien besitzen. Zytotoxische γδ T-Lymphozyten können in Lymphome und zahlreiche epitheliale Tumore infiltrieren. Zudem können einige γδ T-Lymphozyten HLA-unabhängig phosphorylierte Zwischenprodukte des endogenen Mevalonat-Stoffwechselweges erkennen, die in Tumorzellen oft auf Grund einer Dysregulation akkumulieren. Die in vivo Relevanz humaner zytotoxischer γδ T-Lymphozyten gegenüber unterschiedlichen Tumorentitäten konnte bereits in diversen Tiermodellen als auch in klinischen Studien belegt werden. In eigenen Studien in Kooperation mit Prof. M. Peipp (Sektion für Stammzell- und Immuntherapie, UKSH, CAU Kiel) und Prof. S. Sebens (Insitut für Experimentelle Tumorforschung, UKSH, CAU Kiel) konnten wir zeigen, das bispezifische Antikörper die Zytotoxizität von adoptiv-transferierten γδ T-Lymphozyten gegenüber Pankreastumoren, die in immungeschwächte Mäuse transplantiert wurden, verstärkt wurde.

Die Aktivierung zytotoxischer Tumor-infiltrierender T-Lymphozyten kann u.a. durch eine immun-suppressive Tumorumgebung, die Akkumulation regulatorischer αβ- bzw. γδ T-Lymphozyten in Tumoren, unterschiedliche Resistenzmechanismen der Tumore oder die Induktion von Seneszenz/ Dormanz negativ beeinflusst werden.

Ein wesentliches Ziel unserer Studien ist die Untersuchung des phänoytpischen und genotypischen γδ-TCR-Repertoires und der funktionellen anti-Tumor-Kapazität Tumor-infiltrierender γδ T-Lymphozyten aus frischem Tumorgewebe im Vergleich zu γδ T-Lymphozyten aus autologem Blut von Pankreas- oder Ovarialkrebspatienten. Dies wird in enger Kooperation mit den Arbeitsgruppen von Prof. Dirk Bauerschlag (Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, UKSH, Kiel) und Prof. M. Peipp (Sektion für Stammzell- und Immuntherapie, UKSH, CAU Kiel) sowie der DFG-geförderten Forschungsgruppe FOR2799 und der Firma Böhringer Ingelheim (Wien, Österreich) durchgeführt. Weitere Einblicke in die molekularen Mechanismen von Signalwegen, welche die Zytotoxizität, die Proliferation und die Zytokinfreisetzung der verschiedenen T-Zellsubpopulationen im Blut gegenüber dem Tumor regulieren, sollen dazu beitragen, die Anfertigung geeigneter bispezifischer Antikörper zu verbessern. Die Generierung zund Austestung unterschiedlicher bispezifischer Antikörperkonstrukte im Targeting von γδ T-Lymphozyten zu soliden Tumoren ist ein weiteres Kooperationsprojekt von uns zusammen mit Prof. M. Peipp und der Firma Evobright GmbH (Wien, Österreich).

Zusätzlich untersuchen wir die verschiedenen immunsuppressiven Mechanismen, die eine effektive Immunantwort von Tumor-infiltrierenden γδ T-Lymphozyten verhindern und Möglichkeiten, welche die zytotoxische Aktivität von Tumor-infiltrierenden γδ T-Lymphozyten unter Verwendung bispezifischer Antikörpern und / oder Toll-like-Rezeptor Agonisten verbessern.

Unsere Forschungsprojekte in Zusammenarbeit mit unseren verschiedenen Kooperationspartnern sollen bessere Einblicke in die Immunantworten von γδ T-Lymphozyten liefern und dazu beitragen Immuntherapien weiter zu optimieren.

• γδ T -Zellaktivierung, Signalwege und Effektorfunktionen in der Immunität, Toleranz und Onkologie
• Charakterisierung unterschiedlicher tumor-escape Mechanismen
• Durchflusszytometrisches Immunomonitoring
• Optimierung von Immuntherapien

1. Bispecific antibodies enhance tumor-infiltrating T cell cytotoxicity against autologous HER-2-expressing high-grade ovarian tumors

Oberg HH, Janitschke L, Sulaj V, Weimer J, Gonnermann D, Hedemann N, Arnold N, Kabelitz D, Peipp M, Bauerschlag D, Wesch D. J Leukoc Biol. 2020, 107:1081-1095.

2. Tribody [(HER2)₂xCD16] is more effective than trastuzumab in enhancing γδ T cell and natural killer cell cytotoxicity against HER2-expressing cancer cells

Oberg HH, Kellner C, Gonnermann D, Sebens S, Bauerschlag D, Gramatzki M, Kabelitz D, Peipp M, Wesch D (2018). Front Immunol. 2018, 9:814.

3. Cyclooxygenase-2 expressing pancreatic ductal adenocarcinoma cells are resistant against γδ T cell cytotoxicity

Gonnermann D, Oberg HH, Kellner C, Peipp M, Sebens S, Kabelitz D, Wesch D. OncoImmunol. 2015, 4: e988460.

4. Novel Bispecific Antibodies Increase γδ T-Cell Cytotoxicity against Pancreatic Cancer Cells

Oberg HH, Peipp M, Kellner C, Sebens S, Krause S, Petrick D, Adam-Klages S, Röcken C, Becker T, Vogel I, Weisner D, Freitag-Wolf S, Gramatzki M, Kabelitz D, Wesch D. Cancer Res. 2014, 74:1349-1360.

5. Toll-like receptors 3 and 7 agonists enhance tumor cell lysis by human γδ T cells

Shojaei H, Oberg HH, Juricke M, Marischen L, Kunz M, Mundhenke C, Gieseler F, Kabelitz D, Wesch D. Cancer Res. 2009, 69:8710-8717.

6. Direct costimulatory effect of TLR3 ligand poly(I:C) on human γδ T lymphocytes

Wesch D, Beetz S, Oberg HH, Marget M, Krengel K, Kabelitz D. J Immunol. 2006, 176:1348-1354.

Prof. Dr. rer. nat. Daniela Wesch

• PUBLONS
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• Loop/Frontiers In

PD Dr. sc. hum. Hans-Heinrich Oberg

• PUBLONS
• ORCID

• DFG Research Unit FOR2799 (Receiving and Translating signals via the γδ T Cell Receptor), WE 3559/6-1: “Influence of bispecific antibodies on the interaction of T cells and tumor cells”; WE 3559/6-2: „Strategies to enhance cytotoxicity of tumor-infiltrating γδ T-cell subsets against autologous tumor cells“
• Boehringer Ingelheim, Wien – gefördertes Industrie-Kooperationsprojekt zur Untersuchung von „γδ T-cell based immunotherapy approaches with novel designed immunoconstructs“
• Evobright, Wien – gefördertes Industrie-Kooperationsprojekt zur Untersuchung von „Tumor Selective Activation of γδ T Cells with Bispecific Antibodies in Human Cancer Co-Culture Models“

• Dr. N. Arnold (Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, UKSH, Kiel)
• Dr. D. Bauerschlag (Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, UKSH, Kiel)
• C. Baumann / Dr. K.-P. Künkele (Evobright, Wien, Österreich)
• Dr. Emmanuel Scotet (CRCINA INSERM UMR 1232; Nantes, Frankreich)
• Juan Manuel Garcia-Martinez/ Dr. Deepak Raj (Boehringer Ingelheim, Wien, Österreich)
• Dr. A. Hayday (The Francis Crick Institute, London, UK)
• Dr. T. Herrmann (Institut für Virologie und Immunbiologie, Würzburg)
• Dr. D. Kabelitz (Institut für Immunologie, CAU, Kiel)
• PD Dr. C. Kellner (Medizinische Hochschule, LMU München)
• Virginie Lafont (CR1 INSERM, IRCM, INSERM U1194, Montpellier, Frankreich)
• Dr. C. Mundhenke/ Dr. T. Schmidt (Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, UKSH, Kiel)
• Dr. M. Peipp (Innere Med. II, Sektion für Stammzell- und Immuntherapie, UKSH, CAU Kiel)
• Dr. I. Prinz (Institut für Immunologie, Medizinische Hochschule Hannover)
• S. Ravens (Institut für Immunologie, Medizinische Hochschule Hannover)
• Dr. C.Röcken(Institutfür Pathologie, UKSH, Kiel)
• Dr.W.Schamel(Institut für BiologyIII, Abt. Molekulare Immunologie, UniversitätFreiburg)
• Dr. S.Sebens / PD Dr. C. Röder (Institut für Experimentelle Tumorforschung, UKSH, CAU Kiel)
• G.Siegers(Dept. of Oncology,University of Alberta, Edmonton, Canada)
• Dr. A. Trauzold (Institut für Experimentelle Tumorforschung, UKSH, CAU Kiel)
• J. Weimer (Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, UKSH, Kiel)
• K. Wistuba-Hamprecht (Abt. für Dermatologie, Medizinisches Zentrum, Universität Tübingen)