Zelluläre Tumor Immunologie

 / Forschung

Zelluläre Tumor Immunologie

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Charakterisierung zytotoxischer sowie regulatorischer
Eigenschaften von γδ T-Lymphozyten und deren Rolle in der Tumorimmunologie mit einem Fokus auf duktale Pankreas-Adenokarzinome (PDAC) und Ovarialkarzinome. Ferner etabliert die Gruppe eine Methode, um die zytotoxische Kapazität von T-Zellen im Tumorgewebe zu bestimmen.

Gruppenleitung:

Daniela 
Wesch

Prof. Dr. rer. nat.

Gruppenmitglieder:

Moritz  
Günther
Tom Luca  
Gutzeit
Hans-Heinrich 
Oberg

PD Dr. sc. hum.
Sophie  
Röhling

Zytotoxische γδ T-Lymphozyten sind eine interessante Subpopulation der T-Lymphozyten, welche aufgrund ihrer hohen Plastizität gute Voraussetzungen für neuartige T-Zell-basierte Immuntherapien besitzen. Zytotoxische γδ T-Lymphozyten können in Lymphome und zahlreiche epitheliale Tumore infiltrieren. Zudem können einige γδ T-Lymphozyten HLA-unabhängig phosphorylierte Zwischenprodukte des endogenen Mevalonat-Stoffwechselweges erkennen, die in Tumorzellen oft auf Grund einer Dysregulation akkumulieren. Die in vivo Relevanz humaner zytotoxischer γδ T-Lymphozyten gegenüber unterschiedlichen Tumorentitäten konnte bereits in diversen Tiermodellen als auch in klinischen Studien belegt werden. In eigenen Studien in Kooperation mit Prof. M. Peipp (Abteilung für Antikörper-basierte Immuntherapie, UKSH, CAU Kiel) und Prof. S. Sebens (Insitut für Experimentelle Tumorforschung, UKSH, CAU Kiel) konnten wir zeigen, das bispezifische Antikörper die Zytotoxizität von adoptiv-transferierten γδ T-Lymphozyten gegenüber Pankreastumoren, die in immungeschwächte Mäuse transplantiert wurden, verstärkt wurde.
Die Aktivierung zytotoxischer Tumor-infiltrierender T-Lymphozyten kann u.a. durch eine immun-
suppressive Tumorumgebung, die Akkumulation regulatorischer αβ- bzw. γδ T-Lymphozyten in Tumoren, unterschiedliche Resistenzmechanismen der Tumore oder die Induktion von Seneszenz/ Dormanz negativ beeinflusst werden.

Wir untersuchen die verschiedenen immunsuppressiven Mechanismen, die eine effektive Immunantwort von Tumor-infiltrierenden γδ T-Lymphozyten verhindern und Möglichkeiten, welche die zytotoxische Aktivität von Tumor-infiltrierenden γδ T-Lymphozyten unter Verwendung bispezifischer Antikörpern und / oder Toll-like-Rezeptor Agonisten verbessern.

Ein wesentliches Ziel unserer Studien ist auch die Untersuchung des phänoytpischen und genotypischen γδ-TCR-Repertoires und der funktionellen anti-Tumor-Kapazität Tumor-infiltrierende γδ T-Lymphozyten versus αβ T-Lymphozyten aus frischem Tumorgewebe im Vergleich zu T-Lymphozyten aus autologem Blut von Pankreas- oder Ovarialkrebspatienten.

Dies alles wird in enger Kooperation mit der DFG-geförderten Forschungsgruppe FOR2799 durchgeführt.

In diesem Zusammenhang entwickelten wir auch eine neue personalisierte Methode, welche die Analyse der Aktivierung, der Expression von check-point Inhibitoren, der Proliferation und der Zytotoxizität Tumor-infiltrierender Immunzellen innerhalb des kompletten humanen frisch isolierten Tumorgewebes ohne Separation der Zellen erlaubt. Diese neue präklinische Methode erlaubt es in kurzer Zeit und mit einer personalisierten Messung die Zytotoxizität Tumor-infiltrierender Immunzellen zu bestimmen. Diese Methode gibt damit innerhalb weniger Tage Auskunft über eine mögliche Krebshandlung.

Diese präklinische Methode wird in unterschiedlichen Kooperationsprojekten zusammen mit Prof. M. Peipp und/ oder einigen Firmen wie Evobright GmbH (Wien, Österreich), Roche (Basel, Schweiz) und Biomunex Pharmaceuticals (Paris, Frankreich) eingesetzt um bispezifische Antikörper zu analysieren, welche γδ T-Lymphozyten, Mukosal-assoziierte invariante T-Zellen, NK-Zellen oder αβ T-Lymphozyten und solide Tumoren in einer immunsuppressiven Tumormikroumgebung zusammenbringen.

Unsere Forschungsprojekte in Zusammenarbeit mit unseren verschiedenen Kooperationspartnern sollen bessere Einblicke in die anti-Tumorantworten unterschiedlicher Immunzellen (mit einem Fokus auf γδ T-Lymphozyten) liefern und dazu beitragen Immuntherapien weiter zu optimieren.

  • γδ T-Zellaktivierung, Signalwege und Effektorfunktionen in der Immunität und Onkologie
  • Charakterisierung unterschiedlicher tumor-escape Mechanismen
  • Durchflusszytometrisches Immunomonitoring
  • Optimierung von Immuntherapien und Etablierung eines präklinischen Tumorgewebemodels

1. Schadeck J, Oberg HH, Peipp M, Hedemann N, Schamel WW, Bauerschlag D, Wesch D (2024). Vdelta1 T cells are more resistant than Vdelta2 T cells to the immunosuppressive properties of galectin-3. Front Immunol, 14:1286097.

2. Oberg HH, Janitschke L, Sulaj V, Weimer J, Gonnermann D, Hedemann N, Arnold N, Kabelitz D, Peipp M, Bauerschlag D, Wesch D (2020). Bispecific antibodies enhance tumor-infiltrating T cell cytotoxicity against autologous HER-2-expressing high-grade ovarian tumors. J Leukoc Biol, 107:1081-1095.

3. Oberg HH, Kellner C, Gonnermann D, Sebens S, Bauerschlag D, Gramatzki M, Kabelitz D, Peipp M, Wesch D (2018). Tribody [(HER2)2xCD16] is more effective than trastuzumab in enhancing γδ T cell and natural killer cell cytotoxicity against HER2-expressing cancer cells. Front Immunol 9:814.

4. Gonnermann D, Oberg HH, Kellner C, Peipp M, Sebens S, Kabelitz D, Wesch D (2015). Cyclooxygenase-2 expressing pancreatic ductal adenocarcinoma cells are resistant against γδ T cell cytotoxicity. OncoImmunol, 4: e988460.

5. Oberg HH, Peipp M, Kellner C, Sebens S, Krause S, Petrick D, Adam-Klages S, Röcken C, Becker T, Vogel I, Weisner D, Freitag-Wolf S, Gramatzki M, Kabelitz D, Wesch D (2014). Novel Bispecific Antibodies Increase γδ T-Cell Cytotoxicity against Pancreatic Cancer Cells. Cancer Res, 74: 1349-1360.

6. Shojaei H, Oberg HH, Juricke M, Marischen L, Kunz M, Mundhenke C, Gieseler F, Kabelitz D, Wesch D (2009). Toll-like receptors 3 and 7 agonists enhance tumor cell lysis by human γδ T cells. Cancer Res 69:8710-8717.

7. Wesch D, Beetz S, Oberg HH, Marget M, Krengel K, Kabelitz D (2006). Direct costimulatory effect of TLR3 ligand poly(I:C) on human γδ T lymphocytes. J Immunol 176:1348-1354.

Prof. Dr. rer. nat. Daniela Wesch

 

PD Dr. sc. hum. Hans-Heinrich Oberg

  • DFG Research Unit FOR2799 (Receiving and Translating signals via the γδ T Cell Receptor), WE 3559/6-2: “Strategies to enhance cytotoxicity of tumor-infiltrating γδ T-cell subsets against  autologous tumor cells”
  • Roche Basel – Evobright GmbH Vienna – gesponsert durch eine Industrie-Kooperation mit dem Titel: “Tumor Selective Activation of γδ T Cells with Bispecific Antibodies in Human Cancer Co-Culture Models“
  • Biomunex Paris – gesponsert durch eine Industrie-Kooperation mit dem Titel: “Strategy to redirect MAIT with a BiXAb developed by Biomunex”

 

  • Prof. Dr. I. Alkatout (Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, UKSH, Kiel)
  • Prof. Dr. D. Bauerschlag (Polyklinik für Frauenheilkunde und Fortpflanzungsmedizin, Jenaer Klinik)
  • Dr. C. Baumann / Dr. K.-P. Künkele (Evobright, Wien, Österreich)
  • Prof. Dr. A. Hayday (The Francis Crick Institute, London, UK)
  • Dr. N. Hedemann (Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, UKSH, Kiel)
  • Prof. Dr. T. Herrmann (Institut für Virologie und Immunbiologie, Würzburg)
  • Prof. Dr. D. Kabelitz (Institut für Immunologie, CAU, Kiel)
  • PD Dr. C. Kellner (Medizinische Hochschule, LMU München)
  • Dr. Virginie Lafont (CR1 INSERM, IRCM, INSERM U1194, Montpellier, Frankreich)
  • Prof. Dr. M. Peipp (Abteilung für Antikörper-basierte Immuntherapie, UKSH, CAU Kiel)
  • Dr. S. Plyte (Biomunex Pharmaceuticals, Paris, Frankreich)
  • Prof. Dr. I. Prinz (Institut für System Immunologie, Klinikum Hamburg-Eppendorf)
  • Dr. S. Ravens (Institut für Immunologie, Medizinische Hochschule Hannover)
  • Prof. Dr. W. Schamel (Institut für Biology III, Abt. Molekulare Immunologie, UniversitätFreiburg)
  • Prof. Dr. Emmanuel Scotet (CRCINA INSERM UMR 1232; Nantes, Frankreich)
  • Prof. Dr. S. Sebens / PD Dr. C. Röder (Institut für Experimentelle Tumorforschung, UKSH, CAU Kiel)
  • Dr. G. Siegers (Dept. of Oncology, University of Alberta, Edmonton, Canada)
  • Dr. J. Weimer (Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, UKSH, Kiel)
  • Dr. K. Wistuba-Hamprecht (Abt. für Dermatologie, Medizinisches Zentrum, Universität Tübingen)