Antigen-spezifische T- und B-Zellen sind von zentraler Bedeutung für die adaptiven Immunantwort. Ihre Interaktion entscheidet über eine erfolgreiche protektive Immunantwort aber auch die Entwicklung von Autoimmunität. Wir untersuchen die molekulare und zelluläre Regulation der T/B-Interaktion in sekundär-lymphatischen Organen und chronisch entzündeten Geweben.
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Die Interaktion von antigenspezifischen T- und B-Zellen ist der Schlüssel zu einer erfolgreichen adaptiven Immunantwort. Follikuläre T-Helferzellen (Tfh) sind die entscheidende T-Zellsubpopulation, die während der Keimzentrumsreaktion B-Zellhilfe leistet. Sie sind die Grundlage für die Bildung von hochaffinen Gedächtnis-B-Zellen und langlebigen Plasmazellen. Daher sind Tfh-Zellen ein attraktiver therapeutischer Ansatzpunkt, um entweder die Bildung schützender Antikörper bei Impfungen zu fördern oder pathogene Antikörper bei Autoimmunerkrankungen oder Allergien zu eliminieren [1].
Unsere Gruppe interessiert sich für die Entstehung von Tfh-Zellen, die Aufrechterhaltung ihres Phänotyps und fehlregulierte Keimzentrumsreaktionen, die zu Autoimmunität führen. Wir haben in der Vergangenheit mehrere wichtige Regulatoren von Tfh-Zellen identifiziert, darunter den T-Zell-Kostimulator ICOS [2] und die beiden Transkriptionsfaktoren Klf2 [3] und Bach2 [4]. Wir untersuchen derzeit auf molekularer Ebene die sehr frühen Ereignisse der Tfh-Zelldifferenzierung in vivo, um in Zusammenarbeit mit Prof. Kevin Thurley (Universität Bonn) ein in silico Modell zu entwickeln, das die Differenzierung vonTfh-Zellen in Abhängigkeit von verschiedenen Zytokinsignalen abbildet.
Die Kooperation zwischen T-Zellen und B-Zellen findet normalerweise in sekundären lymphatischen Organen statt. Wir haben jedoch kürzlich eine neuartige Population von Tfh-ähnlichen Zellen identifiziert, unterdessen auch als periphere T-Helferzellen (Tph) bekannt, die für die B-Zell-Differenzierung in entzündeten nicht-lymphoiden Geweben verantwortlich ist [5]. Mit Hilfe eines murinen Lungenentzündungsmodells wollen wir weiter aufklären, wie die T/B-Interaktion außerhalb der geordneten Struktur des Keimzentrums, das normalerweise in sekundären lymphatischen Organen vorhanden ist, stattfinden kann.
Diese Tfh-ähnlichen Zellen sind auch in der Lunge von Sarkoidose-Patienten zu finden [6]. Sie fördern die lokale Entstehung von Plasmablasten direkt im entzündeten Lungengewebe. Dies zeigt eine bisher unterschätzte Rolle von B-Zellen bei der Sarkoidose-Pathogenese. Derzeit untersuchen wir die Interaktion von T-Zellen und B-Zellen in nicht-lymphoiden Geweben verschiedener chronisch entzündlicher Erkrankungen, wie z.B. pemphigoiden Erkrankungen.
Um die Interaktion von T- und B-Zellen in vivo zu analysieren, hat unsere Gruppe ein adoptives Transfer-Mausmodell entwickelt, das die Verfolgung antigenspezifischer T- und B-Zellen mittels multiparametrischer Durchflusszytometrie, konfokaler Laser-Scanning-Mikroskopie und Einzelzell-RNA-Sequenzierung ermöglicht [7]. Darüber hinaus können T- und B-Zellen mit einem retroviralen Überexpressionssystem oder CRISPR/Cas9-vermitteltem Knock-out manipuliert werden, um gezielt die Funktion einzelner Gene zu untersuchen [4].
Referenzen
[1] Ritzau-Jost J, Hutloff A. T Cell/B Cell Interactions in the Establishment of Protective Immunity. Vaccines (2021) 9:1074.
[2] Hutloff A, Dittrich AM, Beier KC, Eljaschewitsch B, Kraft R, Anagnostopoulos I, Kroczek RA. ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28. Nature (1999) 397:263-266.
[3] Weber JP, Fuhrmann F, Feist RK, Lahmann A, Al Baz MS, Gentz LJ, Vu Van D, Mages HW, Haftmann C, Riedel R, Grün JR, Schuh W, Kroczek RA, Radbruch A, Mashreghi MF, Hutloff A. ICOS maintains the T follicular helper cell phenotype by downregulating Krüppel-like factor 2. J Exp Med (2015) 212: 217-233.
[4] Lahmann A, Kuhrau J, Fuhrmann F, Heinrich F, Bauer L, Durek P, Mashreghi MF, Hutloff A. Bach2 Controls T Follicular Helper Cells by Direct Repression of Bcl-6. J Immunol (2019) 202:2229-2239
[5] Hutloff A. T follicular helper-like cells in inflamed non-lymphoid tissues. Front Immunol (2018) 9:1707.
[6] Bauer L, Müller LJ, Volkers SM, Heinrich F, Mashreghi MF, Ruppert C, Sander LE, Hutloff A. Follicular helper-like T cells in the lung highlight a novel role of B cells in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med (2021) 204:1403-1417.
[7] Bauer L, Hutloff A. Analysis of T-Cells in Inflamed Nonlymphoid Tissues. Methods Mol Biol (2021) 2285: 91-98.
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Institut für Immunologie
Arnold-Heller-Straße 3
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24105 Kiel
