Molekulare Immunregulation

Die Interaktion von antigenspezifischen T- und B-Zellen ist der Schlüssel zu einer erfolgreichen adaptiven Immunantwort. Follikuläre T-Helferzellen (Tfh) sind die entscheidende T-Zellsubpopulation, die während der Keimzentrumsreaktion B-Zellhilfe leistet. Sie sind die Grundlage für die Bildung von hochaffinen Gedächtnis-B-Zellen und langlebigen Plasmazellen. Daher sind Tfh-Zellen ein attraktiver therapeutischer Ansatzpunkt, um entweder die Bildung schützender Antikörper bei Impfungen zu fördern oder pathogene Antikörper bei Autoimmunerkrankungen oder Allergien zu eliminieren [1].

Unsere Gruppe interessiert sich für die Entstehung von Tfh-Zellen, die Aufrechterhaltung ihres Phänotyps und fehlregulierte Keimzentrumsreaktionen, die zu Autoimmunität führen. Wir haben in der Vergangenheit mehrere wichtige Regulatoren von Tfh-Zellen identifiziert, darunter den T-Zell-Kostimulator ICOS [2] und die beiden Transkriptionsfaktoren Klf2 [3] und Bach2 [4]. Wir untersuchen derzeit auf molekularer Ebene die sehr frühen Ereignisse der Tfh-Zelldifferenzierung in vivo, um in Zusammenarbeit mit Prof. Kevin Thurley (Universität Bonn) ein in silico Modell zu entwickeln, das die Differenzierung vonTfh-Zellen in Abhängigkeit von verschiedenen Zytokinsignalen abbildet.

Die Kooperation zwischen T-Zellen und B-Zellen findet normalerweise in sekundären lymphatischen Organen statt. Wir haben jedoch kürzlich eine neuartige Population von Tfh-ähnlichen Zellen identifiziert, unterdessen auch als periphere T-Helferzellen (Tph) bekannt, die für die B-Zell-Differenzierung in entzündeten nicht-lymphoiden Geweben verantwortlich ist [5]. Mit Hilfe eines murinen Lungenentzündungsmodells wollen wir weiter aufklären, wie die T/B-Interaktion außerhalb der geordneten Struktur des Keimzentrums, das normalerweise in sekundären lymphatischen Organen vorhanden ist, stattfinden kann.

Diese Tfh-ähnlichen Zellen sind auch in der Lunge von Sarkoidose-Patienten zu finden [6]. Sie fördern die lokale Entstehung von Plasmablasten direkt im entzündeten Lungengewebe. Dies zeigt eine bisher unterschätzte Rolle von B-Zellen bei der Sarkoidose-Pathogenese. Derzeit untersuchen wir die Interaktion von T-Zellen und B-Zellen in nicht-lymphoiden Geweben verschiedener chronisch entzündlicher Erkrankungen, wie z.B. pemphigoiden Erkrankungen.

Um die Interaktion von T- und B-Zellen in vivo zu analysieren, hat unsere Gruppe ein adoptives Transfer-Mausmodell entwickelt, das die Verfolgung antigenspezifischer T- und B-Zellen mittels multiparametrischer Durchflusszytometrie, konfokaler Laser-Scanning-Mikroskopie und Einzelzell-RNA-Sequenzierung ermöglicht [7]. Darüber hinaus können T- und B-Zellen mit einem retroviralen Überexpressionssystem oder CRISPR/Cas9-vermitteltem Knock-out manipuliert werden, um gezielt die Funktion einzelner Gene zu untersuchen [4].

Referenzen

[1] Ritzau-Jost J, Hutloff A. T Cell/B Cell Interactions in the Establishment of Protective Immunity. Vaccines (2021) 9:1074.

[2] Hutloff A, Dittrich AM, Beier KC, Eljaschewitsch B, Kraft R, Anagnostopoulos I, Kroczek RA. ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28. Nature (1999) 397:263-266.

[3] Weber JP, Fuhrmann F, Feist RK, Lahmann A, Al Baz MS, Gentz LJ, Vu Van D, Mages HW, Haftmann C, Riedel R, Grün JR, Schuh W, Kroczek RA, Radbruch A, Mashreghi MF, Hutloff A. ICOS maintains the T follicular helper cell phenotype by downregulating Krüppel-like factor 2. J Exp Med (2015) 212: 217-233.

[4] Lahmann A, Kuhrau J, Fuhrmann F, Heinrich F, Bauer L, Durek P, Mashreghi MF, Hutloff A. Bach2 Controls T Follicular Helper Cells by Direct Repression of Bcl-6. J Immunol (2019) 202:2229-2239

[5] Hutloff A. T follicular helper-like cells in inflamed non-lymphoid tissues. Front Immunol (2018) 9:1707.

[6] Bauer L, Müller LJ, Volkers SM, Heinrich F, Mashreghi MF, Ruppert C, Sander LE, Hutloff A. Follicular helper-like T cells in the lung highlight a novel role of B cells in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med (2021) 204:1403-1417.

[7] Bauer L, Hutloff A. Analysis of T-Cells in Inflamed Nonlymphoid Tissues. Methods Mol Biol (2021) 2285: 91-98.

• Molekulare Regulation von follikulären T-Helferzellen
• T- und B-Zellen im chronisch entzündeten Gewebe
• Gedächtnis- T- und B-Zellen in sekundärlymphatischen Organen und nicht-lymphoiden Gewebe

1. Bauer L*, Müller LJ*, Volkers SM, Heinrich F, Mashreghi MF, Ruppert C, Sander LE, Hutloff A. Follicular helper-like T cells in the lung highlight a novel role of B cells in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med (2021) 204:1403-1417.
2. Scholz J, Kuhrau J, Heinrich F, Heinz GA, Hutloff A*, Worm M*, Heine G*. Vitamin A controls the allergic response through T follicular helper cell as well as plasmablast differentiation. Allergy (2021) 76: 1109-1122.
3. Lahmann A, Kuhrau J, Fuhrmann F, Heinrich F, Bauer L, Durek P, Mashreghi MF, Hutloff A. Bach2 Controls T Follicular Helper Cells by Direct Repression of Bcl-6. J Immunol (2019) 202:2229-2239
4. Vu Van D, Beier KC, Pietzke LJ, Al Baz MS, Feist RK, Gurka S, Hamelmann E, Kroczek RA, Hutloff A. Local T/B cooperation in inflamed tissues is supported by T follicular helper-like cells. Nat Commun (2016) 7:10875.
5. Weber JP, Fuhrmann F, Feist RK, Lahmann A, Al Baz MS, Gentz LJ, Vu Van D, Mages HW, Haftmann C, Riedel R, Grün JR, Schuh W, Kroczek RA, Radbruch A, Mashreghi MF, Hutloff A. ICOS maintains the T follicular helper cell phenotype by downregulating Krüppel-like factor 2. J Exp Med (2015) 212: 217-233.

• Publons
• Orcid

• DFG SFB 1526 A08, Skin-infiltrating T and B cells in the pathogenesis of pemphigoid diseases
• DFG HU 1294/10-1, Quantitative analysis of early follicular helper T cell development using spatiotemporal modeling and in vivo mouse models
• DFG HU 1294/8-2, Memory T and B cells in the lung and their role for local and systemic immunity

• Prof. Dr. Kai Bachmann, Klinik für Allgemeine, Viszeral-,Thorax-, Transplantations- und Kinderchirurgie, Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel
• Prof. Dr. Daniela Berg, Dr. Eva Schäffer, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel
• Prof. Dr. Guido Heine, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel
• Prof. Dr. Jan Heyckendorf, Klinik für Innere Medizin I, Pneumologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel
• Dr. Misa Hirose, Lübecker Institut für Experimentelle Dermatologie, Universität zu Lübeck
• Prof. Dr. Saleh M. Ibrahim, Khalifa University, Abu Dhabi, UAE
• PD Dr. Frank Leypoldt, PD Dr. Klarissa Stürner, Institut für Klinische Chemie und Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel
• Dr. Mir-Farzin Mashreghi, Dr. Pawel Durek, Therapeutische Genregulation, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum, Berlin
• Prof. Dr. Kevin Thurley, Systembiologie der Entzündung, Universitätsklinikum Bonn